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Ablauf von Impfstudien

Wie Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Impfstoffen ermittelt werden

Wie Impfstudien funktionieren

Impfstoffe haben verschiedene Besonderheiten. Denn anders als die meisten Medikamente können sie schon den Ausbruch von Krankheiten verhindern und kommen daher auch bei gesunden Menschen zum Einsatz. Das erhöht einerseits ihr Potenzial, verstĂ€rkt aber andererseits bei vielen Menschen auch die Sorge vor Nebenwirkungen [1]. 

Daher ist entscheidend, Impfstoffe einer ausgiebigen Risiko-Nutzen-Analyse zu unterziehen, bevor sie zugelassen werden. Dies beinhaltet eine ausgiebige PrĂŒfung von QualitĂ€t, Sicherheit sowie Wirksamkeit eines Impfstoffs und ist in Deutschland streng reguliert [1, 2]. 

Doch auch wĂ€hrend und nach der Zulassung werden Impfstoffe fortwĂ€hrend getestet. Denn trotz strengen Zulassungsauflagen und intensiver vorhergehender Forschung können sehr seltene Nebenwirkungen als auch Langzeiteffekte zwangslĂ€ufig erst im spĂ€teren Verlauf erkannt werden [3]. 

Der genaue Ablauf von Impfstudien

Es gibt also nicht „die eine” Impfstudie pro Impfstoff. Stattdessen durchlaufen Impfstoffe wĂ€hrend ihrer Entwicklung verschiedene Phasen, welche dann auch unterschiedliche Impfstudien beinhalten. Und auch nach erfolgreicher Zulassung gibt es eine Reihe an Studien, die sich mit der Eignung eines Impfstoffs befassen [4]. 

Ein in Deutschland zugelassener Impfstoff hat eines von theoretisch vier möglichen Verfahren durchlaufen. Heute werden jedoch fast alle neuen Impfstoffe ĂŒber das sogenannte „zentralisierte Zulassungsverfahren“ eingereicht, welches von der EuropĂ€ischen Arzneimittelbehörde (EMA) geregelt wird [2, 4, 5]. 

Hierbei gibt es bestimmte Anforderungen an die Zulassungsunterlagen („5 Module”), die vom Hersteller bei der EMA eingereicht werden. Im Wesentlichen beinhalten diese Gebrauchsangaben (1), eine Zusammenfassung (2), ausfĂŒhrliche Beschreibungen des gesamten Herstellungsprozesses (3), Ergebnisse der prĂ€klinischen Studien (4) sowie Ergebnisse der klinischen Studien (5) [2, 5]. 

PrĂ€klinische Studien beinhalten dabei Labortests und Tierversuche, wĂ€hrend klinische Studien Untersuchungen an Menschen sind. Dieses fĂŒnfte Modul, die „Klinik”, ist der mit Abstand umfangreichste Teil, weist Wirksamkeit sowie VertrĂ€glichkeit bei Menschen nach und setzt sich wiederum aus verschiedenen Phasen zusammen [2, 5, 6, 7]:

Ablauf der klinischen Impfstudien in Phasen

1) Vor der Zulassung („Modul 5”): 

  • Phase I-Studien:

    • Vorsichtiges AbschĂ€tzen, inwieweit der Impfstoff vertrĂ€glich ist und eine Immunantwort auslöst

    • DurchfĂŒhrung an weniger als 100 gesunden Probanden 

  • Phase II-Studien:

    • Dosisfindung und VertrĂ€glichkeit

    • DurchfĂŒhrung an mehreren Hundert Probanden

  • Phase III-Studien:

    • BestĂ€tigung der Konsistenz des industriellen Herstellungsverfahrens

    • BestĂ€tigung der ImmunogenitĂ€t (Immunantwort wird ausgelöst)

    • Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit 

    • DurchfĂŒhrung an mehreren Tausend bis Zehntausend Probanden (je nach Impfstoff)

2) Nach der Zulassung:

  • Phase IV-Studien:

    • Wirksamkeit und VertrĂ€glichkeit in Bevölkerung

    • Seltenere Nebenwirkungen erfassen

    • Zusatzfragestellungen wie gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen

    • Ermittlung von beweisenden Blutmarkern („Surrogatparameter” wie Antikörpertiter)

  • Weitere Studien:

    • Epidemiologische Studien oder Beobachtungsstudien

    • Hohe Zahl an Studienteilnehmern, aber keine „Interventionen“ mehr

Nach der Zulassung geht’s weiter

Nach erfolgreichem Durchlaufen der PrĂ€klinik, der klinischen Phasen I bis III sowie Einhaltung aller bĂŒrokratischen Anforderungen kann schließlich die Zulassung erfolgen. HierĂŒber entscheidet heute in den allermeisten FĂ€llen die EuropĂ€ische Arzneimittelbehörde (EMA) [2, 5].

Damit fĂ€llt die Zulassung zeitlich inmitten der zahlreichen Impfstudien – also nach PrĂ€klinik und Phase I bis III, jedoch noch vor Phase IV und weiteren Studien. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch bereits garantiert, dass der Nutzen eines Impfstoffs seine Risiken bei Weitem ĂŒbertrifft. SchlĂŒsselkriterien sind dabei immer Wirksamkeit, Sicherheit und QualitĂ€t [2, 4, 5, 8]. 

Weitere Details zu Ausnahmen und Besonderheiten bei der Impfstoff-Zulassung finden Sie hier.

Wie viele Teilnehmer pro Impfstudie?

Um den Nutzen gegenĂŒber den Risiken eines neuen Impfstoffs richtig bewerten zu können, braucht es eine Mindestzahl an Studienteilnehmern. Denn nur so sind die Studienergebnisse am Ende statistisch aussagekrĂ€ftig. Die nötige Teilnehmerzahl hĂ€ngt dabei stark vom Ziel der jeweiligen Phase ab:

WĂ€hrend Phase I und die frĂŒhe Phase II vor allem einen allgemeinen Nachweis der Machbarkeit liefern, mĂŒssen die spĂ€te Phase IIb und III einen deutlich umfassenderen Nachweis erbringen. DafĂŒr ist eine hohe Fallzahl an Probanden erforderlich. Je weiter die Phase, desto mehr Teilnehmer braucht es also [2, 5].

Phase I-Studien werden somit an weniger als 100 gesunden Probanden durchgefĂŒhrt. Bei Phase II-Studien handelt es sich immerhin schon um mehrere Hundert Probanden, wĂ€hrend Phase III-Studien – je nach Impfstoff – an mehreren Tausend bis Zehntausend Probanden durchgefĂŒhrt werden. 3000 Teilnehmer sind dabei jedoch das absolute Minimum [2, 3, 5].

In vielen FĂ€llen genĂŒgen also insgesamt etwa 3.000 bis 5.000 Teilnehmer. Handelt es sich jedoch zum Beispiel um einen Impfstoff mit neuartigen Bestandteilen, braucht es mitunter deutlich mehr Teilnehmer fĂŒr die klinische Erprobung. So wurden bei den Impfstoffen gegen das HP-Virus (Schutz vor GebĂ€rmutterhalskrebs) sowie gegen das Rotavirus (Schutz vor schwerer Durchfallerkrankung) etwa 20.000 Teilnehmer untersucht. Manche Impfstudien haben sogar mehr als 60.000 Teilnehmer [3, 5].

Wie lange Impfstudien dauern

Generell gelangt ein Impfstoff immer nur dann in die jeweils nĂ€chste Phase, wenn er den Anforderungen der vorherigen entsprochen hat. Viele Impfstoffkandidaten werden somit auf diesem Wege bereits aussortiert. Mit jeder Phase wĂ€chst dann die Zahl der Studienteilnehmer und damit auch der zeitliche Aufwand. 

WĂ€hrend Phase I-Studien in der Regel wenige und Phase II-Studien einige Monate dauern, nehmen Phase III-Studien mit Tausenden Teilnehmern teils einige Jahre in Anspruch. Phase IV-Studien dauern dagegen ab erfolgter Zulassung fĂŒr die gesamte Zeit, in der ein Impfstoff in der Bevölkerung verwendet wird. Hier ist die Dauer also nach hinten offen [6, 7]. 

Grafik wie viele Teilnehmer umfassen bestimmte Phasen von Impfstudien
Abbildung zu den Phasen samt Teilnehmerzahlen in Impfstudien Quelle

Wirksamkeit und Sicherheit von Impfstoffen ermitteln

In Deutschland werden nur Impfstoffe verwendet, die sich zuvor als wirksam und sicher erwiesen haben. Dabei ist streng geregelt, welche Anforderungen ein Impfstoff erfĂŒllen muss, um zugelassen zu werden [4, 5, 9]. 

Neben den vielen Nachweisen, die ein Hersteller bei der EMA einreichen muss (siehe oben), kommt dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) auf dem Weg zur Zulassung eine entscheidende Rolle zu. So bietet das PEI den Herstellern schon zu Beginn der Impfstoff-Entwicklung eine wissenschaftliche Beratung an [4, 10].

Zudem fĂŒhrt es wĂ€hrend der Impfstoffentwicklung fortlaufend Inspektionen auf VollstĂ€ndigkeit und QualitĂ€t der Daten durch. Ehe ein Impfstoff dann an Menschen getestet werden darf, muss das PEI – als auch eine Ethikkommission – noch die Genehmigung fĂŒr die klinische PrĂŒfung eines Impfstoffs sowie fĂŒr das Zulassungsverfahren erteilen [10, 11].

DarĂŒber hinaus gibt es selbst nach erfolgreicher Zulassung noch die sogenannte ChargenprĂŒfung als weitere Absicherung durch das PEI: Hierbei handelt es sich um eine unabhĂ€ngige laboranalytische PrĂŒfung und QualitĂ€tskontrolle, ehe der Impfstoff in der breiten Bevölkerung eingesetzt werden darf. So werden MĂ€ngel zuverlĂ€ssig ausgeschlossen [9, 12].

Die StĂ€ndige Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts bewertet schließlich, inwiefern sich ein – zum Beispiel global entwickelter – Impfstoff am sinnvollsten in die nationale Impfstrategie einbauen lĂ€sst [8].

Grafik wie kommt die StÀndige Impfkommission (STIKO) zu ihren Empfehlungen
Übersicht darĂŒber wie die STIKO zu ihren Empfehlungen kommt Quelle

Es wird somit wenig dem Zufall ĂŒberlassen.

Alles zu Risiken und Nebenwirkungen

Wie bei jedem Arzneimittel können auch Impfstoffe Risiken oder Nebenwirkungen haben. Ziel der Impfstudien ist es, diese frĂŒhzeitig nachzuweisen oder auszuschließen. 

In den Phasen I bis III (also noch vor der Zulassung) können Forscher immerhin unerwĂŒnschte Ereignisse im Seltenheitsbereich von bis zu 1 aus 1.000 Personen (maximal 1 aus 20.000) ausfindig machen. Nebenwirkungen, die noch seltener auftreten, sowie Langzeitfolgen können jedoch zwangslĂ€ufig erst nach Zulassung ermittelt werden [3].

Zudem ist Nebenwirkung nicht gleich Nebenwirkung. Man unterscheidet Impfreaktionen von Impfkomplikation. Dabei sind Impfreaktionen harmlos und stellen kein gesundheitliches Risiko dar. Typisch ist zum Beispiel eine vorĂŒbergehende Rötung an der Impfstelle oder leichtes Fieber. Impfkomplikationen sind dagegen schwerwiegende unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Sie sind sehr selten und mĂŒssen vom Arzt gemeldet werden [13, 14].

Die Vorgabe fĂŒr in Deutschland zugelassene Impfstoffe ist letztlich stets, dass diese sicher sind und ihr Nutzen die Risiken bei Weitem ĂŒberwiegt. Zu den hĂ€ufigsten Impfreaktionen zĂ€hlen:

Grafik wie hÀufig sind welche Impfreaktionen
Abbildung zu den 40 am hÀufigsten gemeldeten Impfreaktionen Quelle

Sollten bei Menschen wider Erwarten schwere Nebenwirkungen auftreten, können diese auch von Betroffenen umgehend an das Paul-Ehrlich-Institut gemeldet werden. Dies geht hier [14-16]. 

Aktuell: Corona-Impfstudien

Viele Menschen fragen sich, wie es bei der Entwicklung eines Corona-Impfstoffs möglich war, die prĂ€klinischen als auch die klinischen Studien (Phase I bis III) zu beschleunigen. Dies ist auf verschiedene GrĂŒnde zurĂŒckzufĂŒhren. So gab es bereits Forschungswissen zu vorherigen Coronaviren, auf dem nun aufgebaut werden konnte [7]. 

Auch wurden die klinischen Phasen teils gebĂŒndelt – also I mit II oder II mit III – durchgefĂŒhrt. Zudem haben Behörden und Hersteller enger kooperiert und bĂŒrokratische HĂŒrden wurden vereinfacht. Es mussten also dieselben Standards eingehalten werden, nur der Ablauf ging schneller [7, 17]. 

Im Zeitraum vom Impfstart am 27.12.20 bis 31.01.21 wurden dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) seitdem 2.846 VerdachtsfÀlle von Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen nach Corona-Impfungen gemeldet (bei 2.467.918 Impfungen). Damit sind pro 1.000 verabreichten Impfdosen insgesamt 1,15 Meldungen erfolgt. Fast alle dieser Meldungen entsprachen harmlosen Impfreaktionen [18].

Bisher gab es nur 0,14 schwerwiegende Meldungen (pro 1.000 Impfdosen). Zudem hÀngen die gemeldeten Beschwerden nicht zwangslÀufig mit der Impfung zusammen. Die Empfehlungen des PEI zu einer Corona-Impfung haben also weiterhin Bestand [18].

Die Inhalte dieses Artikels geben den aktuellen, wissenschaftlichen Stand zum Zeitpunkt der Veröffentlichung wieder und wurde nach bestem Wissen und Gewissen verfasst. Dennoch kann der Artikel keine medizinische Beratung und Diagnose ersetzen. Bei Fragen wenden Sie sich an Ihren Allgemeinarzt.

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