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Ablauf von Impfstudien

Wie Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Impfstoffen ermittelt werden

Wie Impfstudien funktionieren

Impfstoffe haben verschiedene Besonderheiten. Denn anders als die meisten Medikamente können sie schon den Ausbruch von Krankheiten verhindern und kommen daher auch bei gesunden Menschen zum Einsatz. Das erhöht einerseits ihr Potenzial, verstärkt aber andererseits bei vielen Menschen auch die Sorge vor Nebenwirkungen [1]. 

Daher ist entscheidend, Impfstoffe einer ausgiebigen Risiko-Nutzen-Analyse zu unterziehen, bevor sie zugelassen werden. Dies beinhaltet eine ausgiebige Prüfung von Qualität, Sicherheit sowie Wirksamkeit eines Impfstoffs und ist in Deutschland streng reguliert [1, 2]. 

Doch auch während und nach der Zulassung werden Impfstoffe fortwährend getestet. Denn trotz strengen Zulassungsauflagen und intensiver vorhergehender Forschung können sehr seltene Nebenwirkungen als auch Langzeiteffekte zwangsläufig erst im späteren Verlauf erkannt werden [3]. 

Der genaue Ablauf von Impfstudien

Es gibt also nicht „die eine” Impfstudie pro Impfstoff. Stattdessen durchlaufen Impfstoffe während ihrer Entwicklung verschiedene Phasen, welche dann auch unterschiedliche Impfstudien beinhalten. Und auch nach erfolgreicher Zulassung gibt es eine Reihe an Studien, die sich mit der Eignung eines Impfstoffs befassen [4]. 

Ein in Deutschland zugelassener Impfstoff hat eines von theoretisch vier möglichen Verfahren durchlaufen. Heute werden jedoch fast alle neuen Impfstoffe über das sogenannte „zentralisierte Zulassungsverfahren“ eingereicht, welches von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) geregelt wird [2, 4, 5]. 

Hierbei gibt es bestimmte Anforderungen an die Zulassungsunterlagen („5 Module”), die vom Hersteller bei der EMA eingereicht werden. Im Wesentlichen beinhalten diese Gebrauchsangaben (1), eine Zusammenfassung (2), ausführliche Beschreibungen des gesamten Herstellungsprozesses (3), Ergebnisse der präklinischen Studien (4) sowie Ergebnisse der klinischen Studien (5) [2, 5]. 

Präklinische Studien beinhalten dabei Labortests und Tierversuche, während klinische Studien Untersuchungen an Menschen sind. Dieses fünfte Modul, die „Klinik”, ist der mit Abstand umfangreichste Teil, weist Wirksamkeit sowie Verträglichkeit bei Menschen nach und setzt sich wiederum aus verschiedenen Phasen zusammen [2, 5, 6, 7]:

Ablauf der klinischen Impfstudien in Phasen

1) Vor der Zulassung („Modul 5”): 

  • Phase I-Studien:
    • Vorsichtiges Abschätzen, inwieweit der Impfstoff verträglich ist und eine Immunantwort auslöst
    • Durchführung an weniger als 100 gesunden Probanden 
  • Phase II-Studien:
    • Dosisfindung und Verträglichkeit
    • Durchführung an mehreren Hundert Probanden
  • Phase III-Studien:
    • Bestätigung der Konsistenz des industriellen Herstellungsverfahrens
    • Bestätigung der Immunogenität (Immunantwort wird ausgelöst)
    • Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit 
    • Durchführung an mehreren Tausend bis Zehntausend Probanden (je nach Impfstoff)

2) Nach der Zulassung:

  • Phase IV-Studien:
    • Wirksamkeit und Verträglichkeit in Bevölkerung
    • Seltenere Nebenwirkungen erfassen
    • Zusatzfragestellungen wie gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen
    • Ermittlung von beweisenden Blutmarkern („Surrogatparameter” wie Antikörpertiter)
  • Weitere Studien:
    • Epidemiologische Studien oder Beobachtungsstudien
    • Hohe Zahl an Studienteilnehmern, aber keine „Interventionen“ mehr

Nach der Zulassung geht’s weiter

Nach erfolgreichem Durchlaufen der Präklinik, der klinischen Phasen I bis III sowie Einhaltung aller bürokratischen Anforderungen kann schließlich die Zulassung erfolgen. Hierüber entscheidet heute in den allermeisten Fällen die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) [2, 5].

Damit fällt die Zulassung zeitlich inmitten der zahlreichen Impfstudien – also nach Präklinik und Phase I bis III, jedoch noch vor Phase IV und weiteren Studien. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch bereits garantiert, dass der Nutzen eines Impfstoffs seine Risiken bei Weitem übertrifft. Schlüsselkriterien sind dabei immer Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität [2, 4, 5, 8]. 

Weitere Details zu Ausnahmen und Besonderheiten bei der Impfstoff-Zulassung finden Sie hier.

Wie viele Teilnehmer pro Impfstudie?

Um den Nutzen gegenüber den Risiken eines neuen Impfstoffs richtig bewerten zu können, braucht es eine Mindestzahl an Studienteilnehmern. Denn nur so sind die Studienergebnisse am Ende statistisch aussagekräftig. Die nötige Teilnehmerzahl hängt dabei stark vom Ziel der jeweiligen Phase ab:

Während Phase I und die frühe Phase II vor allem einen allgemeinen Nachweis der Machbarkeit liefern, müssen die späte Phase IIb und III einen deutlich umfassenderen Nachweis erbringen. Dafür ist eine hohe Fallzahl an Probanden erforderlich. Je weiter die Phase, desto mehr Teilnehmer braucht es also [2, 5].

Phase I-Studien werden somit an weniger als 100 gesunden Probanden durchgeführt. Bei Phase II-Studien handelt es sich immerhin schon um mehrere Hundert Probanden, während Phase III-Studien – je nach Impfstoff – an mehreren Tausend bis Zehntausend Probanden durchgeführt werden. 3000 Teilnehmer sind dabei jedoch das absolute Minimum [2, 3, 5].

In vielen Fällen genügen also insgesamt etwa 3.000 bis 5.000 Teilnehmer. Handelt es sich jedoch zum Beispiel um einen Impfstoff mit neuartigen Bestandteilen, braucht es mitunter deutlich mehr Teilnehmer für die klinische Erprobung. So wurden bei den Impfstoffen gegen das HP-Virus (Schutz vor Gebärmutterhalskrebs) sowie gegen das Rotavirus (Schutz vor schwerer Durchfallerkrankung) etwa 20.000 Teilnehmer untersucht. Manche Impfstudien haben sogar mehr als 60.000 Teilnehmer [3, 5].

Wie lange Impfstudien dauern

Generell gelangt ein Impfstoff immer nur dann in die jeweils nächste Phase, wenn er den Anforderungen der vorherigen entsprochen hat. Viele Impfstoffkandidaten werden somit auf diesem Wege bereits aussortiert. Mit jeder Phase wächst dann die Zahl der Studienteilnehmer und damit auch der zeitliche Aufwand. 

Während Phase I-Studien in der Regel wenige und Phase II-Studien einige Monate dauern, nehmen Phase III-Studien mit Tausenden Teilnehmern teils einige Jahre in Anspruch. Phase IV-Studien dauern dagegen ab erfolgter Zulassung für die gesamte Zeit, in der ein Impfstoff in der Bevölkerung verwendet wird. Hier ist die Dauer also nach hinten offen [6, 7]. 

Grafik wie viele Teilnehmer umfassen bestimmte Phasen von Impfstudien
Abbildung zu den Phasen samt Teilnehmerzahlen in Impfstudien Quelle

Wirksamkeit und Sicherheit von Impfstoffen ermitteln

In Deutschland werden nur Impfstoffe verwendet, die sich zuvor als wirksam und sicher erwiesen haben. Dabei ist streng geregelt, welche Anforderungen ein Impfstoff erfüllen muss, um zugelassen zu werden [4, 5, 9]. 

Neben den vielen Nachweisen, die ein Hersteller bei der EMA einreichen muss (siehe oben), kommt dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) auf dem Weg zur Zulassung eine entscheidende Rolle zu. So bietet das PEI den Herstellern schon zu Beginn der Impfstoff-Entwicklung eine wissenschaftliche Beratung an [4, 10].

Zudem führt es während der Impfstoffentwicklung fortlaufend Inspektionen auf Vollständigkeit und Qualität der Daten durch. Ehe ein Impfstoff dann an Menschen getestet werden darf, muss das PEI – als auch eine Ethikkommission – noch die Genehmigung für die klinische Prüfung eines Impfstoffs sowie für das Zulassungsverfahren erteilen [10, 11].

Darüber hinaus gibt es selbst nach erfolgreicher Zulassung noch die sogenannte Chargenprüfung als weitere Absicherung durch das PEI: Hierbei handelt es sich um eine unabhängige laboranalytische Prüfung und Qualitätskontrolle, ehe der Impfstoff in der breiten Bevölkerung eingesetzt werden darf. So werden Mängel zuverlässig ausgeschlossen [9, 12].

Die Ständige Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts bewertet schließlich, inwiefern sich ein – zum Beispiel global entwickelter – Impfstoff am sinnvollsten in die nationale Impfstrategie einbauen lässt [8].

Grafik wie kommt die Ständige Impfkommission (STIKO) zu ihren Empfehlungen
Übersicht darüber wie die STIKO zu ihren Empfehlungen kommt Quelle

Es wird somit wenig dem Zufall überlassen.

Alles zu Risiken und Nebenwirkungen

Wie bei jedem Arzneimittel können auch Impfstoffe Risiken oder Nebenwirkungen haben. Ziel der Impfstudien ist es, diese frühzeitig nachzuweisen oder auszuschließen. 

In den Phasen I bis III (also noch vor der Zulassung) können Forscher immerhin unerwünschte Ereignisse im Seltenheitsbereich von bis zu 1 aus 1.000 Personen (maximal 1 aus 20.000) ausfindig machen. Nebenwirkungen, die noch seltener auftreten, sowie Langzeitfolgen können jedoch zwangsläufig erst nach Zulassung ermittelt werden [3].

Zudem ist Nebenwirkung nicht gleich Nebenwirkung. Man unterscheidet Impfreaktionen von Impfkomplikation. Dabei sind Impfreaktionen harmlos und stellen kein gesundheitliches Risiko dar. Typisch ist zum Beispiel eine vorübergehende Rötung an der Impfstelle oder leichtes Fieber. Impfkomplikationen sind dagegen schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Sie sind sehr selten und müssen vom Arzt gemeldet werden [13, 14].

Die Vorgabe für in Deutschland zugelassene Impfstoffe ist letztlich stets, dass diese sicher sind und ihr Nutzen die Risiken bei Weitem überwiegt. Zu den häufigsten Impfreaktionen zählen:

Grafik wie häufig sind welche Impfreaktionen
Abbildung zu den 40 am häufigsten gemeldeten Impfreaktionen Quelle

Sollten bei Menschen wider Erwarten schwere Nebenwirkungen auftreten, können diese auch von Betroffenen umgehend an das Paul-Ehrlich-Institut gemeldet werden. Dies geht hier [14-16]. 

Aktuell: Corona-Impfstudien

Viele Menschen fragen sich, wie es bei der Entwicklung eines Corona-Impfstoffs möglich war, die präklinischen als auch die klinischen Studien (Phase I bis III) zu beschleunigen. Dies ist auf verschiedene Gründe zurückzuführen. So gab es bereits Forschungswissen zu vorherigen Coronaviren, auf dem nun aufgebaut werden konnte [7]. 

Auch wurden die klinischen Phasen teils gebündelt – also I mit II oder II mit III – durchgeführt. Zudem haben Behörden und Hersteller enger kooperiert und bürokratische Hürden wurden vereinfacht. Es mussten also dieselben Standards eingehalten werden, nur der Ablauf ging schneller [7, 17]. 

Im Zeitraum vom Impfstart am 27.12.20 bis 31.01.21 wurden dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) seitdem 2.846 Verdachtsfälle von Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen nach Corona-Impfungen gemeldet (bei 2.467.918 Impfungen). Damit sind pro 1.000 verabreichten Impfdosen insgesamt 1,15 Meldungen erfolgt. Fast alle dieser Meldungen entsprachen harmlosen Impfreaktionen [18].

Bisher gab es nur 0,14 schwerwiegende Meldungen (pro 1.000 Impfdosen). Zudem hängen die gemeldeten Beschwerden nicht zwangsläufig mit der Impfung zusammen. Die Empfehlungen des PEI zu einer Corona-Impfung haben also weiterhin Bestand [18].

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